Словарь жизни: как проект Codebook дополнил карту связывания белков с ДНК

Геном человека — это примерно три миллиарда букв, но сами по себе они ничего не делают. Чтобы гены включились или замолчали, к определённым участкам ДНК прикрепляются белки — транскрипционные факторы. Они узнают короткие характерные «подписи» в геноме, так называемые мотивы связывания, и регулируют активность соседних генов. Но для значительной части этих белков предпочтения к ДНК оставались неизвестны.

Четыре тысячи экспериментов ради новых мотивов

Международный консорциум Codebook/GRECO-BIT — исследователи из Университета Торонто, Института общей генетики имени Вавилова РАН и Федеральной политехнической школы Лозанны — взялся закрыть этот пробел. Учёные отобрали 393 белка: 332 плохо изученных предполагаемых транскрипционных фактора и 61 контрольный с известными свойствами. В сумме команда провела более четырёх тысяч независимых экспериментов. Чтобы мотив считался надёжным, минимум два из пяти подходов должны были независимо указать на сходные предпочтения белка. Строгому критерию соответствовала примерно половина выборки: для 177 из 332 белков удалось определить последовательности, по которым они распознают участки ДНК.

Что дал новый словарь

По оценкам авторов, данные добавили около ста ранее неизвестных мотивов — примерно на 15 процентов больше известного набора. Большинство новых мотивов оказались уникальными. Работа опубликована в пяти статьях, главная из которых вышла в журнале Nature.

  • Более ста тысяч найденных сайтов эволюционно консервативны — то есть важны для работы генома;
  • Среди их вариантов много связанных с доказанными изменениями работы генов;
  • Активность факторов в разных тканях позволяет предсказывать активность генов.

Неожиданный поворот: белки, которым нравятся «тёмные» области

Любопытный результат: примерно половина новоизученных белков предпочитает не классические регуляторные области, а малоизученные участки генома из повторов и мобильных элементов. К такой группе относятся многие белки KZNF — «внутренняя иммунная система» генома.

Что дальше

Полная карта так и не сложилась: для почти половины потенциальных транскрипционных факторов мотивы остались неизвестны. Тем не менее данные уже применяют за пределами генетики человека — например, для реконструкции регуляторных сетей у пород свиней и отбора практически полезных вариантов. Это пример того, как большая скоординированная наука постепенно превращает «тёмный» геном из набора букв в понятную схему.